Van een zeldzame ziekte tot de ontdekking van één van de eerste stappen in de glycosylatie

In een notendop:

• Bijna de helft van onze eiwitten draagt ​​suikers op hun oppervlak, die zich binden in een proces dat bekend staat als glycosylatie.
• Dolichol is een verbinding die een centrale rol speelt bij glycosylatie en zich ophoopt naarmate de hersenen ouder worden.
• Na de ontdekking van een zeer zeldzame ziekte hebben onderzoekers nieuwe spelers gevonden in het proces dat onze cellen in staat stelt dolichol te synthetiseren. Dit onthult een onverwachte complexiteit in de vroege stadia van de glycosylering.
• Deze ontdekkingen werden gedaan door een team van UCLouvain in samenwerking met teams uit Leuven en Lille, en zijn op 30 mei 2024 gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Cell.

Een onderzoeksteam van het de Duve Instituut (UCLouvain) en WELBIO heeft, in samenwerking met teams uit Leuven en Rijsel, nieuwe spelers geïdentificeerd in de route die onze cellen in staat stelt dolichol te synthetiseren, een verbinding die een centrale rol speelt bij de overdracht van suikers naar eiwitten en die zich opstapelt in onze hersenen naarmate we ouder worden. De onderzoekers beschrijven ook een uiterst zeldzame ziekte die ontstaat wanneer er aan één van deze nieuwe spelers een tekort is. Deze vooruitgang in onze kennis zou het mogelijk moeten maken om de patiënten in kwestie effectiever te behandelen, maar het zou ons ook kunnen helpen de mechanismen te begrijpen die betrokken zijn bij vaker voorkomende ziekten die optreden tijdens het verouderingsproces. Het onderzoek is gepubliceerd in Cell.

Bijna de helft van onze eiwitten draagt ​​suikers op hun oppervlak, die zich binden in een proces dat glycosylatie wordt genoemd. Dit beïnvloedt hun functie en stabiliteit. Dolichol is een bijzondere verbinding die we in zeer kleine hoeveelheden hebben in al onze cellen en die chemisch verwant is aan rubber. Het wordt aangetroffen in het centrum van intracellulaire membranen en speelt een zeer belangrijke rol bij de binding van suikers aan eiwitten.

Ondanks de complexiteit van dolichol zijn we in staat om het te synthetiseren via een reeks enzymatische stappen waarvan we tot voor kort dachten alle details te kennen. Dit was niet waar. Een team van de UCL heeft, in samenwerking met teams uit Leuven en Lille, aangetoond dat er bij de laatste fasen van de synthese één enzym en twee metabolieten meer betrokken zijn dan eerder werd gedacht. Als gevolg van mutaties in zijn gen, is er een tekort aan het betreffende enzym in een nieuwe, uiterst zeldzame ziekte, die de onderzoekers ook beschrijven.

Deze vooruitgang in onze kennis zou het mogelijk moeten maken om de patiënten in kwestie effectiever te behandelen, maar het zou ons ook kunnen helpen de mechanismen te begrijpen die betrokken zijn bij veel vaker voorkomende degeneratieve ziekten die optreden tijdens het verouderingsproces. Dolichol is een uitzonderlijk molecuul omdat de concentratie ervan vanaf de geboorte tot op hoge leeftijd geleidelijk toeneemt in de hersenen - en we weten niet waarom, en of dit een goede of een slechte zaak is. Het lijdt geen twijfel dat achter deze twee vragen een tot nu toe onbekende rol voor dolichol schuilgaat, die geïdentificeerd moet worden om een ​​beter begrip te krijgen van bepaalde degeneratieve ziekten. De verkregen resultaten openen nieuwe wegen voor het bestuderen van deze vragen.

Artikel waarin het onderzoek wordt beschreven

A pseudoautosomal glycosylation disorder prompts the revision of dolichol biosynthesis

Wilson MP, Kentache T, Althoff CR, Schulz C, de Bettignies G, Mateu Cabrera G, Cimbalistiene L, Burnyte B, Yoon G, Costain G, Vuillaumier-Barrot S, Cheillan D, Rymen D, Rychtarova L, Hansikova H, Bury M, Dewulf JP, Caligiore F, Jaeken J, Cantagrel V, Van Schaftingen E, Matthijs G, Foulquier F, Bommer GT

Cell 2024, 187, 1–17