Phd student day, mei 3, 2024 - voordrachten & posters
Program
Nieuws
Een gebrek in metabolietherstel verklaart twee neutropenieën
11/01/2019
Glycolyse is een belangrijke metabole route, die niet alleen een rol speelt bij de studie van diabetes en metabolisme in het algemeen, maar ook in de context van kanker en celontwikkeling. Er wordt algemeen aangenomen dat glycolyse al zijn geheimen heeft onthuld. Dit is niet waar.
We onthullen hier een basismechanisme dat nog nooit in de literatuur is gesuggereerd en dat neutropenie bij G6PC3- of G6PT-deficiëntie verklaart: het ontbreken van de defosforylatie van een niet-canonieke metaboliet (1,5-anhydroglucitol-6-fosfaat; 1,5AG6P), die gemakkelijk gemaakt kan worden uit een veelvuldig in het bloed voorkomend polyol (1,5-anhydroglucitol), leidt tot sterke verslechtering van het glucosemetabolisme in neutrofielen. Bij patiënten of muizen met een G6PC3- of G6PT-tekort accumuleert 1,5AG6P en dit remt de eerste stap van glycolyse. Dit is vooral nadelig voor neutrofielen, omdat hun energiemetabolisme bijna volledig afhankelijk is van glycolyse. In overeenstemming met onze bevindingen, hebben we waargenomen dat behandeling met een 1,5-anhydroglucitol-verlagend medicijn neutropenie tegengaat bij G6PC3-deficiënte muizen. Deze muisexperimenten zijn nu de basis voor een 'proof of concept' onderzoek bij mensen met G6PC3-deficiënte en GSD 1b-patiënten, waarbij een SGLT2-remmer wordt gebruikt om 1,5-anhydroglucitol in het bloed te verlagen.
Illustratie van de rol van de ophoping van 1,5-anhydroglucitol-6-fosfaat in neutropenie gevonden bij G6PC3- en G6PT-deficiëntie. Wanneer patiënten G6PT- of G6PC3-deficiëntie hebben, accumuleert 1,5AG6P in neutrofielen tot concentraties die een sterke remming veroorzaken van laag-KM-hexokinasen, de enzymen die de eerste stap van glycolyse katalyseren. Dit leidt tot uitputting van de intracellulaire pool van glucose-6-P in granulocyten, wat waarschijnlijk de ATP-productie in glycolyse vermindert, evenals de NADPH-productie in de pentose-P-route en ook de beschikbaarheid UDP-glucose voor eiwitglycosylatie. Dit verklaart de neutrofielenstoornis en neutropenie die bij deze patiënten zijn beschreven.
Wanneer we proberen de nog steeds mysterieuze Aangeboren Fouten van Metabolisme te begrijpen, is het belangrijk om ons te realiseren dat nogal wat enzymen in onze cellen inwerken op substraten die lijken op, maar niet identiek zijn aan, hun fysiologische substraat, wat leidt tot niet-canonieke, soms toxische metabolieten. Onze studie benadrukt de essentiële rol van metabolietherstel-enzymen om normale metabole functies te behouden. Het toont ook aan dat de zoektocht naar metabolietherstel-enzymen kan leiden tot verklaringen voor ziekten die tot nu toe volkomen mysterieus zijn gebleven. Het is zeer waarschijnlijk dat op een dag andere ziekten aan het licht zullen komen als gevolg van een defect in een tot nu toe onbekend metabolietherstelproces.
Emile Van Schaftingen, Maria Veiga-da-Cunha & Guido Bommer
Artikel over dit onderzoek
M. Veiga-da-Cunha, N. Chevalier, X. Stephenne, JP. Defour, N. Paczia, A. Ferster, Y. Achouri, J. P. Dewulf, C. L. Linster, G. T. Bommer, and E. Van Schaftingen
Proceedings of the National Academy of Sciences USA (2019), 116:1241-1250 - doi: 10.1073/pnas.1816143116
Hippocrateslaan 75 - 1200 Brussel - BELGIE
BTW : BE0423 837 837
Tel : +32 2 764 75 50