Belangrijke ontdekkingen van s. Constantinescu en zijn team:

(UCLouvain persbericht [FR])

Myeloproliferatieve neoplasmata? Deze bloedkankers treffen ongeveer 1 op de 1.500 mensen, d.w.z. meer dan 7.000 in België en 300.000 in de Europese Unie. Dit is weinig? Niet echt als je weet dat de meerderheid van abdominale trombose het gevolg is van een onderliggend myeloproliferatief neoplasma, soms bij jonge personen. Sinds de jaren 2000 speelt een team van het de Duve Instituut van UCLouvain en het Ludwig Institute for Cancer Research een leidende rol bij het ontdekken van de oorzaken van deze ziekten. Onlangs ontdekten deze onderzoekers een heel precies mechanisme dat zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van een veel gerichtere behandeling dan de medicijnen die momenteel worden ontwikkeld. Deze nieuwste ontdekking is gepubliceerd in Nature Communications.

In het kort:

Al 20 jaar probeert het team van prof. Stefan Constantinescu (Welbio onderzoeker, de Duve Instituut, UCLouvain) de moleculaire basis van bepaalde bloedkankers (myeloproliferatieve neoplasmata) vast te stellen met verschillende belangrijke ontdekkingen als resultaat.
Onlangs heeft Nicolas Papadopoulos het mechanisme en de precieze plaats van binding ontdekt van twee eiwitten die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van de ziekte, wat de weg vrijmaakt voor een mogelijke behandeling die dit mechanisme zou doorbreken.
Christian Pecquet en Nicolas Papadopoulos werkten ook samen met het Saint-Luc Ziekenhuis en Dr. Havelange om nauwkeuriger het werkingsmechanisme te identificeren van een pathologisch eiwit dat aan de basis ligt van de ziekte bij patiënten.
Dit is des te belangrijker omdat we weten dat de meeste abdominale veneuze trombose, soms bij jonge personen, wordt veroorzaakt door een onderliggend myeloproliferatief neoplasma en dat deze ziekte gepaard gaat met andere trombose.

Laten we in een paar regels meer dan 20 jaar onderzoek samenvatten (hieronder uitgebreid). In de jaren 2000 ontdekte het team van professor Constantinescu hoe twee eiwitten een cruciale rol spelen bij myeloproliferatieve neoplasmata: JAK2 en TpoR. JAK2 is een schakelaar die de ontwikkeling van bloedcellen activeert, terwijl TpoR het slot is dat de schakelaar activeert. Normaal gesproken is het slot gesloten en kan alleen met een bepaalde sleutel, de trombopoëtine, de schakelaar indien nodig worden geopend. De wetenschappers van het de Duve Instituut hebben vervolgens een aantal reuzensprongen gemaakt op het gebied van een 4e eiwit, calreticuline: gebonden aan TpoR breekt gemuteerd calreticuline het slot en maakt de weg vrij voor de ziekte, met de beschermende ondersteuning van een 5e eiwit, genaamd TFRC.

Laatste wetenschappelijke prestatie, zeer recent: de ontdekking van het zeer precieze mechanisme en de plaats waar calreticuline zich bindt aan de TpoR-receptor en zo het slot ontgrendelt. Deze ontdekking biedt de hoop een molecuul te ontwikkelen dat deze duivelse binding zou kunnen verbreken en zou kunnen voorkomen dat de sleutel (CALR) het slot ontgrendelt (TpoR). Momenteel bestaat er geen specifieke behandeling tegen myeloproliferatieve neoplasmata en de huidige behandelingen die gericht zijn op het doorbreken van de schakelaar (JAK), die gemeenschappelijk is voor meerdere sloten, veroorzaken veel bijwerkingen zonder de ziekte te genezen.

Deze ontdekkingen zijn des te belangrijker omdat we al een tiental jaar weten dat abdominale trombose verklaard kan worden door de aanwezigheid van deze ziekte.

Voor meer informatie

Het is een verhaal van een lange adem, verteld door Stefan Constantinescu, professor aan het de Duve Instituut (UCLouvain) en aan het Ludwig Institute for Cancer Research en Nicolas Papadopoulos, doctoraatsstudent in hetzelfde team. Sinds 2000 heeft het onderzoeksteam de moleculaire basis in kaart gebracht van myeloproliferatieve neoplasmata, een groep bloedkankers die gepaard gaan met complicaties zoals trombose, die zich ontwikkelen tot leukemieën en die frequenter worden met de leeftijd.

Belangrijk element om het belang van de ontdekkingen van het UCLouvain-team te begrijpen: sinds tien jaar wordt er een verband gelegd tussen bepaalde trombose en myeloproliferatieve neoplasmata,. Er is gevonden dat de meerderheid van de door gastro-enterologen en chirurgen behandelde abdominale trombose een mutatie in het JAK2-eiwit droeg en dat deze patiënten leden aan een myeloproliferatief neoplasma. Professor Constantinescu wijst erop dat deze mutaties heel vroeg worden verworven, soms in het embryonale leven, en dat ze 40 of 50 jaar latent blijven voordat ze worden geactiveerd en tot ziekte leiden.

In 2005 en 2006 heeft het team van het de Duve Instituut meegewerkt aan de ontdekking van twee mutaties die leiden tot overmatige proliferatie van cellen die bloedbestanddelen produceren. De eerste betreft een familie van celsignaalmoleculen (JAK), de tweede betreft het TpoR-eiwit (een receptor voor trombopoëtine, een hormoon dat de vorming van bloedplaatjes stimuleert). Deze bevindingen hebben de farmaceutische industrie op het spoor gezet om mogelijke behandelingen te ontwikkelen die gericht zijn op het blokkeren van het JAK2-eiwit. Helaas wordt het JAK2-eiwit gedeeld door veel receptoren en de blokkering ervan veroorzaakt ernstige complicaties, zonder genezing van de ziekte mogelijk te maken.

Sinds 2013 weten we dat een ander eiwit, calreticuline, betrokken is bij de meeste JAK2-mutatie-negatieve myeloproliferatieve neoplasmata. Het team van professor Constantinescu ontdekte toen dat gemuteerd calreticuline werkt door TpoR op een ongecontroleerde manier te binden en te activeren. Eind 2022 en in april 2023, een nieuwe veelbelovende vooruitgang: in een eerste artikel gepubliceerd in het prestigueuze tijdschrift Blood, werken Christian Pecquet en Nicolas Papadopoulos samen met universiteitsziekenhuis Saint-Luc en Violaine Havelange en demonstreren ze dat gemuteerd calreticuline aanwezig is in het bloed en dat het alleen de cellen die de mutatie dragen activeert. Bovendien is het eiwit stabiel in het bloed dankzij de aanwezigheid van een ander eiwit, TFRC, dat als een schild fungeert tegen enzymen die het zouden kunnen afbreken. De laatste publicatie (april 2023), die verscheen in Nature Communications, geeft het antwoord op een vraag die wetenschappers voor raadsels stelde: waarom bindt gemuteerd calreticuline aan de trombopoëtinereceptor en niet aan andere eiwitten? Dankzij dat hij erin geslaagd is om uiterst nauwkeurig de verbinding tussen gemuteerd calreticuline en de TpoR-receptor in kaart te brengen, kon Nicolas Papadopoulos de exacte plaats bepalen waar kleine moleculen moesten worden geplaatst om het complex te dissociëren of te blokkeren, waardoor voor het eerst een beeld van de receptor is verkregen.

Hoe zullen deze opeenvolgende ontdekkingen het leven van patiënten met een myeloproliferatief neoplasma veranderen?

Allereerst moet eraan worden herinnerd dat er momenteel geen medicijn is om deze ziekte te behandelen. De farmaceutische industrie probeert antilichamen te ontwikkelen die zich kunnen binden aan gemuteerd calreticuline om de pathologische werking ervan te blokkeren. Moeilijkheid: aangezien ze aanwezig zijn op het oppervlak van cellen maar ook in plasma, zouden de vereiste doses antilichamen hoog zijn, met het risico van toenemende bijwerkingen.

De ontdekking gepubliceerd in Nature Communications opent een nieuwe, preciezere en veelbelovende weg: proberen een molecuul te ontwikkelen dat de binding tussen het gemuteerde calreticuline en de receptor zou verbreken.

In feite wordt direct op het doel afgegaan door een behandeling te richten op het precieze bindingsgebied van de twee medeplichtige eiwitten.

Artikels over dit onderzoek

Secreted mutant calreticulins as rogue cytokines in myeloproliferative neoplasms.
Pecquet C, Papadopoulos N, Balligand T, Chachoua I, Tisserand A, Vertenoeil G, Nédélec A, Vertommen D, Roy A, Marty C, Nivarthi H, Defour JP, El-Khoury M, Hug E, Majoros A, Xu E, Zagrijtschuk O, Fertig TE, Marta DS, Gisslinger H, Gisslinger B, Schalling M, Casetti I, Rumi E, Pietra D, Cavalloni C, Arcaini L, Cazzola M, Komatsu N, Kihara Y, Sunami Y, Edahiro Y, Araki M, Lesyk R, Buxhofer-Ausch V, Heibl S, Pasquier F, Havelange V, Plo I, Vainchenker W, Kralovics R, Constantinescu SN.
Blood (2023) 141(8):917-929

Introductory comment: CALR goes rogue. Melo-Cardenas J, Crispino JD. Blood (2023) 141(8):818-820

Oncogenic CALR Mutant C-terminus Mediates Dual Binding to the Thrombopoietin Receptor Triggering Complex Dimerization and Activation.
Papadopoulos N, Nédélec A, Derenne A, Şulea TA, Pecquet C, Chachoua I, Vertenoeil G, Tilmant T, Petrescu AJ, Mazzucchelli G, Iorga BI, Vertommen D, Constantinescu SN.
Nat. Comm. (2023) 14(1):1881

In de media

MediQuality.net - Vers un traitement ciblé pour un cancer du sang : le néoplasme myéloprolifératif - 17/05/2023

MediQuality.net - Naar een gerichte behandeling van een bloedkanker: myeloproliferatieve neoplasma - 17/05/2023

Financiering

Stefan Constantinescu is Welbio onderzoeker binnen het WEL Research Institute. Dit werk werd ook gesteund door de Fondation contre le Cancer, de Actions de Recherche Concertées, het FNRS (Le Fonds de la Recherche Scientifique), het Ludwig Instituut voor Kankeronderzoek, het de Duve Instituut, de Fondation Salus Sanguinis en de Fondation Les avions de Sébastien.
Nicolas Papadopoulos ontving een FSR doctoraatsbeurs van de UCLouvain en een Aspirant doctoraatsbeurs van het FRS-FNRS.