Genetische oorzaak van een ernstige vorm van lymfoedeem

Central conducting lymphatic anomaly (CCLA) is een ernstige, zeldzame ziekte waarbij lymfevocht zich ophoopt rond de longen, het hart, evenals in de voeten en benen. Het laboratorium van Miikka Vikkula ontdekte, in samenwerking met Australische onderzoekers, de genetische oorzaak van deze ziekte bij meerdere patiënten en hoe deze de lymfatische ontwikkeling beïnvloedt. De ontdekking zal de genetische diagnose van CCLA verbeteren en zou uiteindelijk kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor deze levensbedreigende ziekte.

Cruciale rol van een gen

Central conducting lymphatic anomaly (CCLA) wordt gekenmerkt door de disfunctie van de centrale, verzamelende lymfevaten, zoals het thoracale kanaal, het grootste lymfevat van ons lichaam, dat zich in de borstkas bevindt. De eerste tekenen en symptomen treden meestal op bij kinderen en tieners, maar de aandoening kan ook leiden tot foetale of perinatale sterfte. Sommige gevallen hebben een bekende genetische oorzaak, maar voor de meerderheid is deze niet gekend.

Het laboratorium van Miikka Vikkula onderzocht in samenwerking met onderzoekers van de University of South Australia in Adelaide zeven personen met CCLA uit zes onafhankelijke families. Ze ontdekten dat de patiënten mutaties hadden in beide allelen (van moeder’s en vader’s kant) van een gen genaamd MDFIC. Door een nieuw muismodel te genereren, konden ze de cruciale rol van dit gen onthullen in de ontwikkeling van kleppen in de lymfevaten. Deze kleppen zorgen ervoor dat lymfevocht op een unidirectionele manier efficiënt wordt teruggevoerd naar de bloedbaan. Disfunctionele kleppen leiden tot reflux van lymfe en chylus (lymfe met vetdruppels), en vervolgens tot ophoping en lekkage.

Collectieve celmigratie

De onderzoekers ontdekten ook hoe de genetische mutaties tot CCLA leiden, door het mechanisme op te helderen waarmee MDFIC de collectieve celmigratie regelt, een belangrijke vroege gebeurtenis tijdens de vorming van lymfatische vaatkleppen. Het is de eerste keer dat MDFIC-varianten worden gekoppeld aan lymfatische ziekte bij de mens en de cruciale rol van MDFIC in het lymfevatstelsel was tot nu toe onbekend. De resultaten zijn gepubliceerd in Science Translational Medicine.

Artikel over dit onderzoek

Pathogenic variants in MDFIC cause recessive central conducting lymphatic anomaly with lymphedema
Byrne AB*, Brouillard P*, Sutton DL*, Kazenwadel J*, Montazaribarforoushi S, Secker GA, Oszmiana A, Babic M, Betterman KL, Brautigan PJ, White M, Piltz SG, Thomas PQ, Hahn CN, Rath M, Felbor U, Korenke GC, Smith CL, Wood KH, Sheppard SE, Adams DM, Kariminejad A, Helaers R, Boon LM, Revencu N, Moore L, Barnett C, Haan E, Arts P*, Vikkula M*, Scott HS*, Harvey NL*. (* co-first and co-last authors)
Sci Transl Med (2022) 14(634):eabm4869

Financiering van het onderzoek

Deze studie is ondersteund door FNRS, Fonds Generet en WELBIO.