Tweede gen voor veneuze misvormingen geidentificeerd

UCL Press release

De onderzoeksgroepen van Prof. M. VIKKULA (de Duve Instituut) en Prof. L. BOON (Cliniques universitaires Saint-Luc) hebben een tweede gen geïdentificeerd dat gemuteerd is in veneuze misvormingen (VMs). Het eerste gen, TEK, waarvan de groepen eerder ontdekten dat het gemuteerd is in veneuze misvormingen, verklaart ongeveer 60 procent van de VMs. De etiologie voor de overige 40 procent van de patienten is dus nog onbekend.

Het TEK gen codeert voor de tyrosine kinase receptor TIE2 in endotheel cellen. Onderzoek - geleid door Prof. Nisha LIMAYE in Prof. VIKKULA’s groep - toonde aan dat de pathogene effecten van TIE2 primair verlopen via de PI3K/AKT signaleringsroute. Gebruik makend van zeer gevoelige, gerichte massale parallele sequencering en de Highlander software voor het filteren van varianten (ontwikkeld door Dr R HELAERS in de groep), heeft het team, met onder meer M.Sc. Antonella MENDOLA, ontdekt dat somatische mutaties in PIK3CA, coderend voor de p110a katalytische subeenheid van PI3K, een andere 20 procent van de VMs veroorzaken.

Deze mutaties activeren dezelfde signaleringsroute als TEK-mutaties. Eerder dit jaar toonden de groepen al aan dat remmers van deze route, zoals rapamycine, efficient zijn bij een aantal patienten in een klinische pilootstudie. Deze remmers zouden dus verbetering moeten geven bij een grote meerderheid van de patienten (>80%) met een ziekte waarbij TIE2 of PIK3CA als intermediair optreedt. In samenwerking met Dr Lauri EKLUND’s groep (Centre of Excellence in Cell-Extracellular Matrix Research Oulu, Finland), hebben de groepen bovendien aangetoond dat een PI3K-inhibitor zelfs nog effectiever was in het normaliseren van cellulaire fenotypes veroorzaakt door de geidentificeerde mutaties. Dit geeft hoop dat we in de toekomst nog meer efficiente moleculaire therapieen zullen hebben voor patienten met VMs.

Artikel over dit onderzoek

Somatic Activating PIK3CA Mutations Cause Venous Malformation.

Limaye N, Kangas J, Mendola A, Godfraind C, Schlögel MJ, Helaers R, Eklund L, Boon LM, Vikkula M.

Am J Hum Genet. (2015), 97(6):914-21.