3D-structuur van een kandidaat-medicijn voor kanker onthuld!

Een nieuwe methode om immunosuppressie bij kanker te blokkeren

(Translatie van UCLouvain press release)

Belgische onderzoeksgroepen van het de Duve Instituut en WELBIO, VIB en de Universiteit Gent, en het biotechnologiebedrijf argenx hebben de driedimensionale structuur opgehelderd van een eiwitcomplex dat werkt op cellen die de immuunreacties dempen. Ze ontdekten ook hoe een antilichaam dit complex kan blokkeren en daarmee de immunosuppressie tegengaat. Een dergelijk antilichaam zou kunnen dienen om de immuniteit tegen tumorcellen bij kankerpatiënten te stimuleren door de vernietiging van hun tumoren door immuuncellen te activeren. De studie is gepubliceerd in het gezaghebbende tijdschrift Science.

Immunosuppressie door een cascade van interacties

Tregs (regulerende T-lymfocyten) zijn immunosuppressieve cellen die normaliter tegenwicht bieden aan overmatige immuunreacties om auto-immuunziekten te voorkomen. Maar bij kankerpatiënten spelen ze schadelijke rollen door afweerreacties tegen tumorcellen te temperen. Tregs veroorzaken deze effecten door het produceren van een eiwit-boodschapper genaamd TGF-beta. Deze boodschapper verzendt remmende signalen naar immuuncellen in de directe omgeving, met name naar cellen die bedoeld zijn om tumoren bij kankerpatiënten te vernietigen.

De manier waarop Treg's TGF- beta produceren is complex en fijn gereguleerd, omdat TGF-beta zeer krachtig is en onder strikte controle moet worden gehouden. Drie jaar geleden ontdekten Prof. Sophie Lucas en haar team aan het de Duve Instituut van UCLouvain dat TGF-beta door Tregs wordt vrijgegeven vanuit een eiwit genaamd GARP, dat zich op het Treg-oppervlak bevindt. In samenwerking met argenx ontdekte haar team ook dat het mogelijk was om de afgifte van TGF-beta door GARP te blokkeren met specifieke antilichamen, die zeldzaam en moeilijk te verkrijgen waren. De volgende stap was om uit te vinden hoe GARP de productie van de TGF-beta boodschapper reguleert en hoe antilichamen de afgifte ervan blokkeren.

De moleculaire mechanismen opgehelderd

Om deze vragen te beantwoorden hebben Sophie Lucas en argenx een samenwerking opgezet met het team van Prof. Savvas van het VIB-UGent Center for Inflammation Research, met als doel om de driedimensionale structuur op te lossen van het GARP en TGF-beta eiwitcomplex. De onderzoekers gebruikten röntgenkristallografie, een methode die al meer dan een eeuw wordt gebruikt om de structuur van moleculen te bestuderen en die nog steeds verder wordt ontwikkeld voor het bestuderen van biologische macromoleculen met atomaire resolutie. Ze werden echter geconfronteerd met het praktische probleem dat ze niet gemakkelijk kristallen van het GARP en TGF-beta complex konden verkrijgen. Via een zeer collaboratieve inspanning, geleid door Dr. Stéphanie Lienart (UCLouvain) en Dr. Romain Merceron (VIB - UGent), besloten de twee teams om een ​​blokkerend antilichaam te gebruiken om de structuur te stabiliseren - een succesvolle aanpak die niet alleen hielp om geschikte kristallen voor structuurbepaling te maken, maar ook details opleverde over hoe een therapeutisch antilichaam zou kunnen functioneren.

Prof. Savvas Savvides (VIB - UGent): “We ontdekten dat GARP lijkt op een hoefijzer dat wordt overspannen door TGF-beta. De twee moleculen zijn zo ingewikkeld samengesteld dat TGF-beta zelf bijdraagt ​​aan de structuur van het GARP hoefijzer. Het antilichaamfragment kleeft aan zowel GARP als TGF-beta in het complex. Het lijkt de twee moleculen aan elkaar te lijmen, en ervoor te zorgen dat wanneer andere moleculen aan één deel van het complex trekken, het kleine actieve deel van TGF-beta niet wordt vrijgegeven en dus wordt belet zijn remmende boodschap over te brengen.”

Prof. Sophie Lucas (de Duve Instituut - UCLouvain): “Visualisatie van dit grote moleculaire complex illustreert de haalbaarheid van het blokkeren van TGF-beta-activiteit afkomstig van een nauwkeurig gedefinieerde en beperkte cellulaire bron, zoals het oppervlak van Tregs. Dit kan leiden tot het ontwerpen van uitzonderlijk specifieke benaderingen voor de behandeling van verschillende ziekten geassocieerd met veranderde TGF- beta- of Treg-activiteit, met name voor immunotherapie van kanker.”

Artikel over het onderzoek

Structural basis of latent TGF-β1 presentation and activation by GARP on human regulatory T cells

Stéphanie Liénart, Romain Merceron, Christophe Vanderaa, Fanny Lambert, Didier Colau, Julie Stockis, Bas van der Woning, Hans De Haard, Michael Saunders, Pierre G. Coulie, Savvas N. Savvides, Sophie Lucas

Science (2018), 362:952-956

Financiering
WELBIO, FNRS, ERC consolidator grant in het kader van het Horizon 2020 onderzoeks- en innovatieprogramma van de Europese Unie (grant n° 682818), VIB en UGent

In de kranten

LeSoir.be - Un nouveau biomédicament contre le cancer - 25/10/2018

LaLibre.be - Un nouveau pas dans la compréhension de l'immunosuppression liée au cancer - 25/10/2018

Lavenir.net - Nouvel espoir dans la lutte contre le cancer - 26/10/2018

MyScience.be - Double découverte en immunothérapie (EN) - 25/10/2018

Medi-Sphere.be - Un nouveau pas dans la compréhension de l'immunosuppression liée au cancer - 26/10/2018

NewsMedical.net - New method to block immunosuppression in cancer discovered - 26/10/2018

HLN.be - Belgische doorbraak in kankeronderzoek - 25/10/2018