Een beter begrip van melanoommechanismes

(Service de presse UCLouvain)

Het team van Anabelle Decottignies heeft ontdekt dat melanoom zich niet ontwikkelt zoals de meeste kankers. Dat maakt de behandeling moeilijker.

Al meer dan 15 jaar bestudeert Anabelle Decottignies, FNRS onderzoekster bij het de Duve Instituut, telomeren, structuren die zich bevinden aan het einde van elk chromosoom. 'Deze gespecialiseerde structuren beschermen de uiteinden van chromosomen,' legt ze uit, 'maar soms functioneren ze niet goed en openen ze de deur voor kanker. Daarom zijn we geïnteresseerd in hen.'

Ons DNA wordt elke dag mishandeld

Om haar werk beter te begrijpen, moeten we dieper ingaan op de mechanismen die kanker veroorzaken, en dat zijn aanvallen op ons DNA. Niet minder dan 60.000 keer per dag wordt het DNA in onze cellen beschadigd, door vervuiling, straling van de zon en gewoon leven en ademhaling. 'Gelukkig wordt de meeste schade onmiddellijk gerepareerd door onze cellen', verklaart Dr Decottignies. 'De reparatiesystemen van onze cellen zijn echter niet onfeilbaar en er blijft enige schade bestaan. In de loop der tijd hoopt die zich op en kunnen er uiteindelijk mutaties ontstaan. Het is de accumulatie van mutaties in ons genoom die het risico op kanker verhoogt. Dit verklaart waarom veroudering de grootste risicofactor is bij kanker. '

Eerste beschermingssysteem: cellulaire veroudering

Niettemin heeft de natuur het goed gedaan om ons te voorzien van mechanismen die de ontwikkeling van kanker belemmeren. Twee defensiesystemen zijn momenteel goed bekend bij wetenschappers. 'De eerste is cellulaire veroudering: onze cellen hebben een biologische klok die in het proces van celdeling geleidelijk aftelt naar een toestand genaamd senescentie. Dit houdt in dat cellen hun activiteit geleidelijk verminderen. Deze biologische klok bevindt zich aan het einde van elk chromosoom, op de telomeren: in de loop van de tijd verkorten celdelingen de telomeren en wanneer hun lengte onder een bepaalde drempel komt, stelt de cel zijn senescentieprogramma in werking, waardoor hij bestand wordt tegen kanker.' Maar dit systeem werkt niet altijd. Sommige mutaties kunnen voorkomen dat de cel dit senescencieprogramma aanwendt. Het gevolg is dat de cellen, in plaats van hun activiteit te vertragen, naar een kankerachtig lot gaan.

Tweede beschermingssysteem: celdood

De natuur zorgde ook voor een afweer genaamd celdood. Cellen die ontsnappen aan het senescentieprogramma worden snel onderschept door een tweede beschermingssysteem. 'Deze cellen, die relatief oud zijn en al veel celdelingen hebben ondergaan, hebben extreem korte telomeren. Wanneer de telomeren tot een kritieke lengte zijn verkort, sterft de cel. Dus de meeste cellen die langs het eerste beschermingssysteem komen, worden door het tweede gestopt. Als deze meervoudige beschermingssystemen niet bestonden, zou de kans op kanker veel groter zijn.' Slechts een paar zeldzame cellen die beide beschermende mechanismen ontvluchten, krijgen mutaties waarmee ze het onderhoud van hun telomeren kunnen activeren. In ongeveer 90% van de kankergevallen is telomerase, het embryonale enzym dat telomeren verlengt, geheractiveerd. Ze worden dan onsterfelijk en kunnen kanker veroorzaken.

Focus op melanoom

Bewust van de rol van telomeren bij de ontwikkeling van kanker, hebben onderzoekers van het team van Dr Decottignies ingezoomd op hun betrokkenheid bij melanoom, de meest gevaarlijke vorm van huidkanker. Ze analyseerden ongeveer 15 tumoren die zijn verzameld bij melanoompatiënten door het Ludwig Institute. Dit leidde tot een verrassende ontdekking: 'Uit de analyses konden we constateren dat wat we dachten dat waar was voor alle kankers, niet waar is voor melanoom: dit soort kanker lijkt zich te kunnen ontwikkelen in 'jonge' cellen, met lange telomeren. Met deze eigenschap konden de cellen niet alleen aan de eerste beschermende barrière ontkomen, die door cellulaire veroudering wordt opgelegd aan cellen met verkorte telomeren, maar ook aan de tweede, waarbij massaceldood wordt geactiveerd als reactie op extreem korte telomeren.'

Telomeerlengte beïnvloedt kankerincidentie

De resultaten van de UCL-onderzoekers tonen aan dat individuen die genetisch geprogrammeerd zijn om langere telomeren te hebben dan het gemiddelde voor personen van dezelfde leeftijd, meer kans hebben op het ontwikkelen van melanoom, terwijl bij bijna alle andere kankers de tegenovergestelde situatie wordt waargenomen. 'Inderdaad, mensen die genetisch geprogrammeerd zijn om kortere telomeren te hebben dan het gemiddelde voor hun leeftijd, hebben meestal een groter risico op kankerontwikkeling. En met goede reden worden hun cellen sneller ouder.' De resultaten werden bevestigd door de Australische groep van professor Roger Reddel van Sydney's Children's Medical Research Institute. De groep kwam tot dezelfde conclusies na de analyse van neuroblastomen, een kinderkanker die ontstaat in onvolwassen zenuwcellen van het sympathische zenuwstelsel (neuroblasten). Het werk van beide teams werd gepubliceerd in hetzelfde nummer van Cell Reports.

Implicaties voor behandeling en preventie

De observaties roepen de vraag op hoe dit type kanker behandeld kan worden: het lijkt nutteloos om een ​​behandeling voor te stellen die telomerase treft, zoals bij andere kankers. 'Verder,' concludeert dr Decottignies, 'is het beschermen van kinderen tegen de zon van vitaal belang, want in het geval van melanoom is de zon in plaats van leeftijd de grootste risicofactor.'