Nieuwe route voor de behandeling van cystinose

Bij de meeste genetische ziekten wordt de oorzaak niet rechtstreeks behandeld: zieke genen kunnen - nog - niet worden gerepareerd en de meeste defecte eiwitten niet worden vervangen. In plaats daarvan richt de behandeling zich op een belangrijke stap in één van de complexe gevolgen. Alvorens een dergelijk doel te identificeren, is het noodzakelijk om het ziektemechanisme correct te begrijpen. Bij de onderzoeksgroep CELL hebben Christophe Pierreux, Pierre Courtoy en hun collega's een cruciale stap in de progressie van infantiele cystinose geïdentificeerd. Cystinose is een lysosomale stapelingsziekte, waarbij cystine zich ophoopt en zelfs kristallen vormt vanwege een te lage afvoer. Dit verstoort de structuur en functie van cellen en weefsels, met name in de nieren waar cystinose zich eerst manifesteert.

Een gedetailleerde analyse van de beginfase van de ziekte (Gaide Chevronnay et al., J Am Soc Nephrol, 2014) leidde de onderzoekers ertoe om te suggereren dat het cystine dat zich ophoopt in de nieren, afkomstig is van de opname door endocytose en digestie in de lysosomen van ultragefilterde plasma-eiwitten. Deze eiwitten hebben een bolvorm dankzij intramoleculaire bruggen die disulfidebindingen worden genoemd, de bron van cystine. Eiwit-endocytose en lysosomale digestie zijn vooral actief in de nieren. Deze interpretatie voorspelde dat elke interventie die endocytose blokkeert, de nieren zou moeten beschermen tegen cystinose. Om dit concept te bewijzen, hebben de onderzoekers laten zien dat een kunstmatige genetische manipulatie (genetische excisie van megaline, de receptor die nier-endocytose voedt) in een muismodel dat de ziekte reproduceert, efficiënt de accumulatie van cystine blokkeerde en de nierstructuur beschermde (Janssens et al. , J Am Soc Nephrol, 2019).

Deze resultaten effenen de weg naar een potentieel nieuwe therapie van cystinose, door het remmen van megaline met behulp van eenvoudige voedingssupplementen met natuurlijke dibasische aminozuren (populair bij bodybuilders). De eerste proeven met deze behandeling bij een cystinotische muis zijn veelbelovend.

Christian de Duve, die lysosomen heeft ontdekt en het concept van endocytose heeft gesmeed, zou het hebben gewaardeerd dat de combinatie van zijn twee 'kinderen' mogelijk kan worden benut om patiënten te behandelen.

Artikel over dit onderzoek

Protection of cystinotic mice by kidney-specific megalin ablation supports an endocytosis-based mechanism for nephropathic cystinosis progression.

Janssens V, Gaide Chevronnay HP, Nevo N, Vincent MF, Marie S, Vaino S, Nielsen R, Christensen EI, Jouret F, Antignac C, Pierreux CE*, Courtoy PJ*. (*, equal senior authors).

J Am Soc Nephrol (2019). 30 (11) 2177-2190 doi: 10.1681/ASN.2019040371