Een veelbelovende strategie om de effectiviteit van kankerimmunotherapie te verbeteren

Bij kankerimmunotherapie wordt het immuunsysteem van het lichaam in staat gesteld om kanker te bestrijden. Er worden verschillende manieren gebruikt om dit te bereiken. Bij één benadering, adoptieve T celtherapie genoemd, worden T cellen (de immuuncellen die kankercellen kunnen doden) in het laboratorium gekweekt en vervolgens bij de patiënt geïnjecteerd. Deze therapie is opmerkelijk effectief gebleken bij de bestrijding van hematologische maligniteiten, maar de werkzaamheid is beperkt bij solide tumoren. Men denkt dat dit te wijten is aan de micro-omgeving in de tumor, die infiltratie van de T-cellen verhindert en ze krachteloos maakt.

Het lab van Benoit Van den Eynde stelt een innovatieve strategie voor adoptieve T celtherapie in vaste tumoren voor. Ze toonden aan dat deze aanpak de overleving en werkzaamheid van de T-cellen bij het remmen van tumorgroei in muismodellen aanzienlijk verbetert. Het is effectief bij een groot aantal tumormodellen, zelfs bij tumormodellen waarvan bekend is dat ze extreem resistent zijn tegen immuuntherapeutische interventies. Deze nieuwe benadering heeft de potentie om de therapeutische resultaten van adoptieve T celtherapie aanzienlijk te verbeteren.

De aanpak bestaat uit de genetische of farmacologische activering van de HIF-1α pathway in T-cellen die worden geactiveerd voordat ze bij patiënten worden geïnfuseerd. De HIF (hypoxia-inducible factor)-route is belangrijk voor cellen onder hypoxische omstandigheden (zuurstoftekort), waardoor ze door kunnen gaan met processen die sterk afhankelijk zijn van energie. In de afgelopen jaren hebben leden van de HIF-familie erkenning gekregen als belangrijke regulatoren van het metabolisme en de functie van T-cellen.

De onderzoekers gebruikten CRISPR-Cas9-technologie om prolylhydroxylasedomein-bevattende enzymen (PHD) 2 en 3 te verwijderen. Deze deletie stabiliseert HIF-1-signalering in CD8 T-cellen die al differentiatie en activering hebben ondergaan, waardoor het T-celfenotype dat in een klinische omgeving wordt gezien, wordt gemodelleerd.

Ze ontdekten dat PHD2/3-deletie de T-celactivatie en effectorfuncties aanzienlijk verbeterde, waardoor de therapeutische respons op adoptieve T-celtransfer in een aantal tumormodellen verbeterde. Het effect bleek afhankelijk te zijn van HIF-1α en gepaard te gaan met een verhoogde glycolytische flux.

Artikel over dit onderzoek

Enhanced tumor response to adoptive T cell therapy with PHD2/3-deficient CD8 T cells

Dvorakova T, Finisguerra V, Formenti M, Loriot A, Boudhan L, Zhu J, Van den Eynde BJ

Nat Commun 2024, 15(1):7789