Lambertine lacroix prijs 2022 toegekend aan Nick van Gastel

De Lambertine Lacroix-prijs wordt om de twee jaar uitgereikt door de FNRS aan een Belgische onderzoeker van 50 jaar of jonger, afwisselend voor onderzoek naar kanker en voor onderzoek naar hart- en vaatziekten. Ze beloont fundamenteel onderzoek, bij voorkeur met translationele implicaties. Donderdag 5 mei werd de prijs uitgereikt aan Nick van Gastel voor zijn werk aan de eliminatie van resterende leukemiecellen na chemotherapie.

Van links naar rechts: Prof. Jean-Paul Degaute (lid van de Raad van Bestuur van de Lambertine Lacroix Foundation), Dr Véronique Halloin (Secretaris-generaal van FNRS), Prof. Nick van Gastel, prof. Jean-Christophe Renauld (Pro-rector voor Onderzoek, UCLouvain)

Het onderzoek in het kort

Chemotherapie blijft de standaardbehandeling voor acute myeloïde leukemie (AML), maar bij de meeste patiënten overleeft een klein aantal kankercellen in het beenmerg en veroorzaakt uiteindelijk een terugval. Het ontwikkelen van nieuwe therapieën om deze resterende cellen te elimineren is daarom van groot klinisch belang.

Het blijft onduidelijk hoe bepaalde AML-cellen de extreme stress van chemotherapie weten te overleven. Het meeste onderzoek met betrekking tot terugval was gericht op specifieke mutaties die chemoresistentie zouden verlenen in een subset van cellen, maar tot nu toe heeft dit niet geleid tot nieuwe therapieën. In ons onderzoek benaderen we het probleem van chemoresistentie op een andere manier. In plaats van genetica richten we ons op het cellulaire metabolisme. Cellulair metabolisme is het grote, sterk geïntegreerde netwerk van biochemische reacties dat cellen voorziet van metabolische energie, reducerend vermogen en biosynthetische tussenproducten. Metabole netwerken geven cellen ook snelle stressbeschermingssystemen die onafhankelijk zijn van transcriptionele veranderingen, en bieden een eerstelijns verdedigingsmechanisme om met exogene druk om te gaan.

Om te onderzoeken of chemotherapeutische stress een metabool knelpunt vormt waarin slechts een paar AML-cellen met een groot aanpassingsvermogen overleven, hebben we een reeks nieuwe analysetools ontwikkeld waarmee we het metabolisme van AML-cellen in het beenmerg van muizen kunnen bestuderen. We ontdekten dat resterende AML-cellen een uniek metabool profiel hebben, verschillend van de pre-chemo- of post-chemo-terugvalfasen. Meer gedetailleerde analyses onthulden dat persistente cellen grote hoeveelheden van het aminozuur glutamine opnemen om de synthese van nucleotiden, de bouwstenen van DNA en RNA, te voeden. De neutralisatie van glutaminemetabolisme of nucleotidesynthese selecteert tegen resterende leukemiecellen en verbetert de overleving in leukemiemuismodellen en patiënt-afgeleide xenotransplantaten. Timing is echter cruciaal, omdat het te vroeg of te laat geven van de metabole remmers niet dezelfde werkzaamheid heeft als op het moment van maximale kwetsbaarheid onmiddellijk na chemotherapie.

Concluderend introduceert ons werk het concept dat metabolisch aanpassingsvermogen, en niet alleen genetische aanleg, chemoresistentie aandrijft. Ons werk vormt de basis voor toekomstige klinische studies naar het getimede gebruik van nucleotidesyntheseremmers bij AML-patiënten die chemotherapie ondergaan. Het rechtvaardigt ook het onderzoeken van het concept van een uniek metabool knelpunt geassocieerd met chemotherapie bij de behandeling van andere tumortypes.

Nick van Gastel en zijn team

Van links naar rechts: Célina Nielsen, Aysegül Erdem, Nick van Gastel, Nithya Balasundaram, Célia Sergi, Fleur Leguay

Artikelen over dit onderzoek

Induction of a Timed Metabolic Collapse to Overcome Cancer Chemoresistance.
van Gastel N, Spinelli JB, Sharda A, Schajnovitz A, Baryawno N, Rhee C, Oki T, Grace E, Soled HJ, Milosevic J, Sykes DB, Hsu PP, Vander Heiden MG, Vidoudez C, Trauger SA, Haigis MC, Scadden DT. Cell Metab. 2020 Sep 1;32(3):391-403.

Analysis of Leukemia Cell Metabolism through Stable Isotope Tracing in Mice.
van Gastel N, Spinelli JB, Haigis MC, Scadden DT. Bio Protoc. 2021 Oct 5;11(19):e4171.