Verdwijnende bottenziekte beter begrepen

De ziekte van Gorham-Stout (GSD), ook bekend als verdwijnende bottenziekte, is een zeldzame lymfatische aandoening, waarbij progressieve botafbraak optreedt als gevolg van de proliferatie van lymfevaten in de botten. Patiënten verliezen geleidelijk bot en kunnen last krijgen van pijn, breuken en functionele beperkingen van het getroffen lichaamsdeel. Ze kunnen levensbedreigende complicaties hebben, zoals chylothorax, een ernstige aandoening waarbij lymfe uit het spijsverteringsstelsel ophoopt in de borstholte. De huidige behandelingen voor deze ziekte zijn voor de meeste patiënten ontoereikend.

De exacte oorzaak van GSD was onbekend. Recent onderzoek door de groep van Miikka Vikkula brengt het begrip van de onderliggende mechanismen naar een nieuw niveau. Nassim Homayun-Sepehr, een PhD-student in het Vikkula-lab, voerde genetische analyses uit op weefsels van een patiënt met ernstige GSD. Ze ontdekte een mutatie in het KRAS-gen. Dezelfde mutatie wordt vaak gezien bij kankers, en leidt tot hyperactiviteit van KRAS.

Om de pathogenese van GSD verder te onderzoeken, ontwikkelde de onderzoekers een muismodel van de ziekte. Met dit model konden ze aantonen dat hyperactieve KRAS-expressie leidde tot de ontwikkeling van lymfevaten in het bot, wat een kenmerk is van GSD. Ze zagen ook dat de ontwikkeling van lymfatische kleppen was aangetast en chylothorax veroorzaakten in het model, wat een ander kenmerk van de ziekte is.

De onderzoekers analyseerden vervolgens het effect van een medicijn genaamd "trametinib" op hun ziektemodel. Trametinib is een door de FDA goedgekeurd medicijn dat wordt gebruikt bij de behandeling van verschillende vormen van kanker en dat de KRAS-route remt. Ze toonden aan dat trametinib de desintegratie van lymfatische kleppen en de ernst van het GSD-fenotype in hun ziektemodel kon onderdrukken. Deze bevindingen suggereren dat trametinib een effectieve behandeling zou kunnen zijn voor GSD bij patiënten.

Dit werk is uitgevoerd in samenwerking met UT Southwestern Medical Center in Dallas (VS) en onlangs gepubliceerd in JCI Insight.

Artikel over dit onderzoek

KRAS-driven model of Gorham-Stout disease effectively treated with trametinib.
Homayun-Sepehr N, McCarter AL, Helaers R, Galant C, Boon LM, Brouillard P, Vikkula M, Dellinger MT.
JCI Insight (2021) 6(15):e149831.