Een nieuwe genetische oorzaak van primair lymfoedeem geïdentificeerd

Het lymfestelsel is een uitgebreid netwerk van bloedvaten, knooppunten en kanalen, verspreid over het hele lichaam. Het dient om de vloeistof (lymf genaamd) die in de weefsels is geïnfiltreerd, terug in de bloedbaan af te voeren. Bij primair lymfoedeem (PL) is het lymfestelsel slecht ontwikkeld of functioneert het niet goed. Dit leidt tot zwelling, vooral in de ledematen, maar kan na verloop van tijd ook leiden tot verhoogde vetophopingen, ontstekingen en fibrose. PL kan zich in de baarmoeder ontwikkelen, maar kan zich ook later in het leven openbaren, tijdens de puberteit of volwassenheid. In ongeveer 30% van de gevallen is een genetische oorzaak vastgesteld.

Het laboratorium van Miikka Vikkula heeft een nieuwe genetische oorzaak van PL geïdentificeerd. Ze ontdekten dat bij een aantal patiënten bij wie de ziekte laat verschijnt, het wordt veroorzaakt door mutaties in een gen genaamd TIE1. Het gen codeert voor de TIE1-receptor, een transmembraanmolecuul dat aanwezig is op cellen die de binnenste laag van lymfevaten vormen.

Het werk, voornamelijk uitgevoerd door Pascal Brouillard, begon met genetisch onderzoek op monsters van 755 patiënten bij wie de ziekte later in het leven begon. De onderzoekers ontdekten de aanwezigheid van drie specifieke mutaties in de TIE1-genen van de patiënten. Met behulp van bio-informatica-algoritmen, in vitro en in vivo experimenten, bewezen ze vervolgens dat deze mutaties inderdaad lymfoedeem veroorzaken.

De TIE1-receptor bindt zich, samen met zijn broer TIE2, aan angiopoëtines, moleculen die de vorming en hermodellering van bloed- en lymfevaten reguleren. Eerder heeft het Vikkula-lab aangetoond dat mutaties in één van de angiopoëtines (angiopoëtine-2) ook PL kunnen veroorzaken. Deze resultaten onderstrepen daarom de belangrijke rol van deze signaalroute in het functioneren van het lymfestelsel.

Primair lymfoedeem onderscheidt zich van secundair lymfoedeem door zijn manifestatie. Terwijl primair lymfoedeem het gevolg is van een foutieve lymfatische ontwikkeling, wordt secundair lymfoedeem veroorzaakt door letsel aan een normaal ontwikkeld lymfestelsel. “Deze studie toont aan dat lymfoedeem met late aanvang ook genetisch kan zijn, en vervaagt daarmee het idee dat primair en secundair lymfoedeem heel verschillend zijn. Het zou kunnen zijn dat de meeste mensen die secundair lymfoedeem ontwikkelen, bijvoorbeeld na een operatie, ook een genetische aanleg hebben”, legt Miikka Vikkula uit.

Publicatie over dit onderzoek

Loss-of-function mutations of the TIE1 receptor tyrosine kinase cause late-onset primary lymphedema.

Brouillard P, Murtomäki A, Leppänen VM, Hyytiäinen M, Mestre S, Potier L, Boon LM, Revencu N, Greene AK, Anisimov A, Salo MH, Hinttala R, Eklund L, Quéré I, Alitalo K, Vikkula M.

J Clin Invest. 2024 May 30