Moduler la conformation de récepteurs pour offrir une thérapie ciblée dans les maladies du sang

Points-clés :

• Papadopoulos et ses collègues dévoilent comment la conformation du récepteur de la thrombopoïétine diffère dans le contexte physiologique et pathologique d'un type de maladie du sang.
• Le remodelage de la conformation du récepteur de la thrombopoïétine offre l'espoir d'une nouvelle thérapie pour les patients souffrant de néoplasmes myéloprolifératifs.

Le récepteur de la thrombopoïétine (TpoR) est le régulateur principal de la production de plaquettes et de la quiescence, de la prolifération et de la différenciation des cellules souches hématopoïétiques. Son activation est souvent dérégulée dans les maladies du sang telles que les néoplasmes myéloprolifératifs (NMP).

La principale mutation responsable des NMP se trouve dans une autre protéine, la Janus kinase 2 (JAK2), une tyrosine kinase qui se lie au TpoR et permet physiologiquement la transmission du signal induit par le ligand naturel du TpoR, la thrombopoïétine. Dans des circonstances normales, cette signalisation ne se produit que lorsque la thrombopoïétine induit la dimérisation de deux molécules de TpoR et de leur JAK2 associé. Cependant, lorsque la mutation JAK2 V617F est présente dans la cellule, elle induit la dimérisation de TpoR indépendamment de Tpo, ce qui entraîne une activation constitutive des voies de signalisation en aval et donc une prolifération incontrôlée des cellules sanguines.

Les stratégies de traitement actuelles inhibent de manière non spécifique à la fois JAK2 sain et JAK2 muté, ainsi que d'autres types de kinases de la famille JAK, ce qui entraîne des effets secondaires délétères, notamment des cancers et des troubles immunitaires. En outre, ces inhibiteurs non spécifiques n'ont pas de potentiel curatif car ils ne ciblent pas spécifiquement les cellules malignes.

Dans leur étude, Papadopoulos et ses collègues, du groupe du Pr. Stefan Constantinescu, ont découvert que le TpoR adopte différentes conformations ou "différentes formes" lorsqu'il est activé par son ligand naturel et par le mutant JAK2. Après avoir délimité les conformations adoptées par le TpoR dans des conditions physiologiques et pathologiques, les auteurs ont trouvé des moyens de bloquer la signalisation du mutant sans affecter l'activation physiologique. Cela a permis d'inhiber spécifiquement la signalisation pathologique dans les lignées cellulaires hématopoïétiques et les cellules primaires de la moelle osseuse.

La modulation de la conformation du TpoR permet une inhibition spécifique de la signalisation induite par JAK2 V617F. A gauche : Illustration des différentes conformations de TpoR induites par le Tpo par rapport à la dimérisation dépendante de JAK2 V617F. JAK2 WT est représenté en bleu, JAK2 V617F en rouge. La conformation de TpoR induite par Tpo et par JAK2 V617F est représentée en bleu foncé et en rouge, respectivement. Le Tpo est représenté en orange. À droite : Illustration de la conformation contrôlée du TpoR (vert) permettant l'inhibition spécifique de la signalisation de JAK2 V617F.

Cette étude, publiée dans la revue Blood, ouvre la voie à des traitements plus précis visant à moduler et à cibler spécifiquement les cellules porteuses de la mutation. Ces traitements pourraient faire appel, par exemple, à des anticorps dits "conformationnels" (qui reconnaissent une forme spécifique) ou à de petites molécules qui ne cibleraient le TpoR que lorsqu'il est couplé à la JAK2 mutante. De tels traitements permettraient non seulement un ciblage spécifique avec des effets secondaires minimes ou nuls, mais aussi de guérir définitivement la maladie.

Article décrivant la recherche

Modulation of human thrombopoietin receptor conformations uncouples JAK2 V617F-driven activation from cytokine-induced stimulation

Papadopoulos N, Pristavec A, Nédélec A, Levy G, Staerk J, Constantinescu SN

Blood 2023, 142(21):1818–1830