Park7, inactive chez certains patients atteints de parkinson

La maladie de Parkinson est une maladie très invalidante qui a un impact socio-économique important, mais dont on ne sait toujours pas ce qui fait qu’elle se développe. Nous avons découvert qu’une forme familiale (transmise héréditairement ?) de cette maladie est causée par le manque de destruction d’un métabolite toxique formé pendant la dégradation du sucre.

Contexte

• La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative grave qui se développe le plus souvent chez la personne âgée.

• On sait que, dans cette maladie, certaines cellules du cerveau meurent et que certaines protéines spécifiques s'agrègent (c'est-à-dire qu'elles forment des précipités).

• On ne sait pas ce qui fait que ces changements se produisent.

• Même s’il existe des traitements plus ou moins efficaces, aucun d’entre eux ne cible les mécanismes sous-jacents, tout simplement parce que ces mécanismes ne sont pas connus.

• On soupçonne depuis longtemps que l'accumulation de dommages moléculaires au cours de la vie pourrait contribuer au développement de la maladie de Parkinson. Cependant, on ne sait pas quels pourraient être ces changements.

Background spécifique

• Il y a des familles dans lesquelles plusieurs membres sont atteints de la maladie de Parkinson. Dans certaines de ces familles, la maladie de Parkinson est due à des mutations dans un gène appelé PARK7.

• Bien que plus de 2000 articles aient été publiés sur PARK7, sa fonction reste encore inconnue.

Ce que nous avons découvert

• Nous avons découvert que PARK7 prévient les dommages causés par une molécule très réactionnelle qui se forme dans toutes les cellules au cours du métabolisme du glucose, principal sucre de notre organisme.

• Le glucose est décomposé (métabolisé) dans nos cellules par une voie métabolique appelée « glycolyse ».

• Cette voie métabolique est la principale voie utilisée par les cellules pour générer de l'énergie. Elle consiste en une série de réactions chimiques qui décomposent le glucose en le convertissant successivement en une série de métabolites.

• L'une des choses que nous avons découvertes, c'est qu'un de ces intermédiaires (le 1,3-bisphosphoglycérate) se transforme spontanément en un composé extrêmement réactif (le 1,3-phosphoglycérate cyclique) qui n’avait jamais été décrit dans la littérature scientifique.

• Nous avons trouvé également que ce composé endommage les protéines (les « bonnes-à-tout-faire » de nos cellules) ainsi que de nombreux métabolites (c'est-à-dire de petites molécules qui servent de pièces pour fabriquer entre autres les protéines).

• Notre troisième découverte est que l’enzyme PARK7 détruit ce composé extrêmement réactif et l’empêche ainsi d’occasionner des dommages aux protéines et aux métabolites.

Pourquoi cette découverte est-elle importante ?

• Jusqu'à présent, personne ne savait quel type de dommage moléculaire est à l’origine de la maladie de Parkinson.

• Nous avons identifié le mécanisme précis d’un nouveau type de dommage moléculaire qui survient dans pratiquement toutes les cellules du monde vivant et nous avons trouvé que ce dommage peut être prévenu par l'enzyme PARK7.

• Cette découverte pourrait conduire au développement de médicaments ou à l’établissement d’un régime permettant de soigner les patients porteurs de mutations dans le gène PARK7.

• PARK7 est facilement inactivé par un stress oxydatif. Celui-ci peut être déclenché par de multiples causes (dont, par exemple, l'exposition à des herbicides connus pour prédisposer à la maladie de Parkinson). L’inactivation de l’enzyme PARK7 pourrait donc être responsable du développement de la maladie de Parkinson chez d’autres patients que ceux qui ont des mutations dans le gène PARK7. Il est donc possible que ces cas puissent être soignés à l’aide d’approches thérapeutiques similaires à celles développées pour la déficience génétique en PARK7.

• Nous avons découvert qu'un métabolite de la glycolyse (une voie métabolique essentielle de nos cellules, connue depuis longtemps) occasionne des dommages susceptibles de provoquer la maladie de Parkinson.

• Il est exceptionnel de faire de nos jours une découverte aussi fondamentale pour un sujet qui a été tant étudié dans le passé.

• L'activité de PARK7 est extrêmement conservée, étant donné que l'inactivation de PARK7 chez les mouches, les souris et dans des lignées cellulaires humaines conduit à l'accumulation de métabolites ou de protéines endommagés de la même manière.

Article décrivant cette recherche

Parkinson's disease protein PARK7 prevents metabolite and protein damage caused by a glycolytic metabolite.

Heremans IP, Caligiore F, Gerin I, Bury M, Lutz M, Graff J, Stroobant V, Vertommen D, Teleman AA, Van Schaftingen E & Bommer GT

PNAS 2022; 119(4): e2111338119

Financement de la recherche

Cette étude a été réalisée avec le soutien de WELBIO et du Conseil européen de la recherche (ERC - projet NoMePaCa).