Guido Bommer reçoit le prix vicomtesse V. de Spoelberch

La maladie de Parkinson est une maladie très fréquente mais dont on ne sait toujours pas ce qui fait qu’elle se développe. Nous avons découvert qu’une forme familiale de cette maladie est causée par le manque de destruction d’un métabolite toxique formé à partir de glucose.

Background

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative grave qui se développe le plus souvent chez la personne âgée. On sait que, dans cette maladie, certaines cellules du cerveau meurent et que certaines protéines spécifiques s’agrègent (c’est-à-dire qu’elles forment des précipités), mais on ne sait pas ce qui fait que ces changements se produisent. Même s’il existe des traitements plus ou moins efficaces, aucun d’entre eux ne cible les mécanismes sous-jacents, tout simplement parce que ces mécanismes ne sont pas connus. On soupçonne depuis longtemps que l’accumulation de dommages moléculaires au cours de la vie pourrait contribuer au développement de la maladie de Parkinson. Cependant, on ne sait pas quels pourraient être ces changements.

Ce que nous avons découvert

Dans de rares cas, la maladie de Parkinson se développe beaucoup plus tôt au cours de la vie. Certains de ces cas dits ‘précoces’ sont dûs à des mutations dans des gènes spécifiques, dont l'un s’appelle PARK7. Nous avons découvert que PARK7 prévient les dommages causés par une molécule très réactionnelle qui se forme dans toutes les cellules au cours du métabolisme du glucose, principal sucre de notre organisme. Le glucose est décomposé (métabolisé) dans nos cellules par une voie métabolique appelée « glycolyse ». Cette voie métabolique est la principale voie utilisée par les cellules pour générer de l’énergie. Elle consiste en une série de réactions chimiques qui décomposent le glucose en le convertissant successivement en une série de métabolites intermédiaires de taille de plus en plus petite. L’une des choses que nous avons découvertes, c’est qu’un de ces intermédiaires (le 1,3-bisphosphoglycérate) se transforme spontanément en un composé extrêmement réactif (le 1,3-phosphoglycérate cyclique) qui n’avait jamais été décrit dans la littérature scientifique. Nous avons trouvé également que ce composé endommage les protéines (les « bonnes-à-tout-faire » de nos cellules) ainsi que de nombreux métabolites (c’est-à-dire de petites molécules qui servent de pièces pour fabriquer entre autres les protéines). Notre troisième découverte est que l’enzyme PARK7 détruit ce composé extrêmement réactif et l’empêche ainsi d’occasionner des dommages aux protéines et aux métabolites. L’activité de PARK7 est extrêmement conservée, étant donné que l’inactivation de PARK7 chez les mouches, les souris et dans des lignées cellulaires humaines conduit de la même manière à l’accumulation de métabolites ou de protéines endommagés.

Pourquoi est-ce que c’est intéressant ?

Nous avons identifié le mécanisme précis d’un nouveau type de dommage moléculaire qui survient dans pratiquement toutes les cellules du monde vivant et nous avons trouvé que ce dommage peut être prévenu par l’enzyme PARK7. Cette découverte pourrait conduire au développement de médicaments ou à l’établissement d’un régime permettant de soigner les patients porteurs de mutations dans le gène PARK7.
PARK7 est facilement inactivé par un stress oxydatif qui peut être déclenché par de multiples causes. L’inactivation de l’enzyme PARK7 pourrait donc être responsable du développement de la maladie de Parkinson chez d’autres patients que ceux qui ont des mutations dans le gène Park7. Il est donc possible que ces cas puissent être soignés à l’aide d’approches thérapeutiques similaires à celles développées pour la déficience génétique en Park7. Nous avons découvert qu’un métabolite de la glycolyse occasionne des dommages susceptibles de provoquer la maladie de Parkinson. Il est exceptionnel de faire, de nos jours, une découverte aussi fondamentale pour un sujet qui a été tant étudié dans le passé.

Article décrivant cette recherche

Parkinson's disease protein PARK7 prevents metabolite and protein damage caused by a glycolytic metabolite.
Heremans IP, Caligiore F, Gerin I, Bury M, Lutz M, Graff J, Stroobant V, Vertommen D, Teleman AA, Van Schaftingen E & Bommer GT
PNAS (2022) 119(4): e2111338119