D’une maladie rare à la découverte d’une des première étapes de la glycosylation

En bref 

• Presque la moitié de nos protéines portent à leur surface des sucres, attachés au cours d’un processus qu’on appelle la glycosylation.
• Le dolichol est un composé qui joue un rôle central dans la glycosylation et qui s’accumule au cours du vieillissement dans le cerveau.
• Suite à la découverte d’une maladie très rare, les chercheurs ont révélé de nouveaux acteurs dans le processus qui permet à nos cellules de synthétiser le dolichol. Ceci représente une complexité inattendue dans les premières étapes de la glycosylation.
• Ces découvertes ont été faites par une équipe de l’UCLouvain en collaboration avec des équipes de Leuven et de Lille et sont publiées ce 30 mai 2024 dans la revue scientifique Cell.

Une équipe de recherche de l’Institut de Duve (UCLouvain) et du WELBIO, en collaboration avec des équipes de Leuven et de Lille, vient de mettre en évidence de nouveaux acteurs dans la voie qui permet à nos cellules de synthétiser le dolichol, un composé qui joue un rôle central dans le transfert de sucres sur des protéines et qui s’accumule au cours du vieillissement dans notre cerveau. Les chercheurs décrivent aussi une maladie ultra-rare qui se développe quand un de ces nouveaux acteurs est déficient. Ce progrès dans nos connaissances devrait permettre de mieux soigner les patients en question, mais il pourrait également aider à comprendre les mécanismes intervenant dans des maladies plus fréquentes qui se présentent au cours du vieillissement. L’étude est publiée dans Cell.

Presque la moitié de nos protéines portent à leur surface des sucres, qui sont attachés au cours d’un processus qu’on appelle la glycosylation. Ceci influence leur fonction et leur stabilité. Le dolichol est un composé particulier que nous avons dans toutes nos cellules en toute petite quantité et qui est apparenté chimiquement au caoutchouc. Il se trouve dans l’épaisseur même des membranes intracellulaires et joue un rôle très important dans la fixation de sucres sur les protéines.

En dépit de sa complexité, nous sommes capables de synthétiser cette molécule par une série d’étapes enzymatiques dont on pensait jusqu’il y a peu qu’on en connaissait tous les détails. Ce n’était pas vrai. Une équipe de l’UCLouvain, en collaboration avec des équipes de Leuven et de Lille, a démontré que les dernières étapes de la synthèse font intervenir une enzyme et deux métabolites de plus que ce que l’on croyait. Suite à des mutations dans son gène, l’enzyme en question est déficiente dans une nouvelle maladie ultra-rare que ces chercheurs décrivent par la même occasion.

Ce progrès dans nos connaissances devrait permettre de mieux soigner les patients en question, mais il pourrait également aider à comprendre les mécanismes intervenant dans des maladies dégénératives beaucoup plus fréquentes qui se présentent au cours du vieillissement. Le dolichol est une molécule exceptionnelle dans le fait que sa concentration augmente progressivement dans le cerveau depuis la naissance jusque dans le grand âge — et on ne sait pas pourquoi, ni si c’est une bonne chose ou une mauvaise chose.Sans doute que derrière ces deux questions se cache un rôle encore inconnu du dolichol qu’il y aurait lieu d’identifier pour arriver à mieux comprendre certaines maladies dégénératives. Les résultats obtenus ouvrent de nouvelles pistes pour étudier ces questions.

Article décrivant cette recherche

A pseudoautosomal glycosylation disorder prompts the revision of dolichol biosynthesis

Wilson MP, Kentache T, Althoff CR, Schulz C, de Bettignies G, Mateu Cabrera G, Cimbalistiene L, Burnyte B, Yoon G, Costain G, Vuillaumier-Barrot S, Cheillan D, Rymen D, Rychtarova L, Hansikova H, Bury M, Dewulf JP, Caligiore F, Jaeken J, Cantagrel V, Van Schaftingen E, Matthijs G, Foulquier F, Bommer GT

Cell 2024, 187, 1–17