Un modèle mathématique pour caractériser le cancer du foie

Un modèle mathématique prédit le pronostic vital et la réponse
aux agents thérapeutiques dans le cancer du foie et les cancers gastro-intestinaux

Le cancer du foie, plus spécifiquement le carcinome hépatocellulaire (CHC), une tumeur initiée dans les hépatocytes, constitue la troisième cause de décès par cancer au niveau mondial. En raison d’une étiologie variée, infections virales ou cirrhose, le CHC est caractérisé par une grande hétérogénéité et par des réponses thérapeutiques variant d'un patient à l'autre. En conséquence, il est nécessaire de développer des thérapies ciblées pour chaque patient.

La maladie est associée à la dérégulation combinée de plusieurs gènes qui sont fonctionnellement organisés en réseaux. La progression tumorale est contrôlée par le statut du réseau dans sa globalité (expression/activité de l’ensemble des membres du réseau) et non par un gène individuel. Pour chaque patient, différents réseaux de gènes peuvent être affectés de manière variable, ce qui nécessite le développement d’outils permettant de prédire le comportement des différents réseaux de gènes.

Dans cette étude, Claude Gérard, Mickael Di-Luoffo, Léolo Gonay, et Frédéric Lemaigre ont identifié un réseau fonctionnel de gènes impliqué dans le développement des CHC et des cancers gastrointestinaux (voir figure ci-jointe). Nous avons montré que le statut du réseau corrèle de manière négative avec le pronostic vital des patients et de manière positive avec une prolifération accrue des cellules tumorales.

Réseau de gènes contrôlant le développement des carcinomes hépatocellulaires. Gauche: structure du réseau. CTNNB1 (beta-catenin), MYC, LIN28B et SOX9 sont des oncogènes, TP53 et Let-7 sont des suppresseurs de tumeurs. Droite: Effet d’un agent pharmacologique inhibant LIN28 sur l’expression des autres composants du réseau mesuré dans des cellules primaires de CHC (noir) et prédit par le modèle mathématique (orange).

Claude Gérard, Mickael Di-Luoffo, Léolo Gonay, et Frédéric Lemaigre, avec l’aide des équipes de Jessica Zucman-Rossi (Centre des Cordeliers, Paris), Paul Monga (University of Pittsburgh), Emmanuel Hanert (UCLouvain, Louvain-la-Neuve), et Jens Marquardt (Johannes Gutenberg University, Mainz) ont développé un modèle mathématique d’un réseau de gène contrôlant le développement des carcinomes hépatocellulaires. Le modèle est constitué d’un ensemble d’équations décrivant les interactions entre les différents composants du réseau. Les valeurs introduites dans les équations (expression/activité des composants du réseau) ont pour la plupart été mesurées expérimentalement dans des cultures de cellules cancéreuses et chez des patients atteints de CHC. Notre approche prédit comment un agent thérapeutique ciblant un composant du réseau affecte tous les autres composants. Les étapes de la méthodologie sont résumées dans la figure ci-dessous:

Le modèle permet également de mieux caractériser la dynamique de progression tumorale et contribue donc à mieux déterminer le pronostic de la maladie de chaque patient individuel. Le modèle mathématique est accessible à la communité scientifique grâce à une plateforme web.

Le carcinome hépatocellulaire est contrôlé par de nombreux réseaux de gènes comme celui identifié dans cette étude. Nous anticipons que l’identification et la modélisation mathématique de plusieurs réseaux dérégulés dans les CHC contribueront à fournir une vision globale de la fonction des gènes promouvant le cancer du foie. En conséquence, notre étude met en lumière différents outils qui permettront d’identifier des thérapies ciblées contre la maladie.

Article décrivant ces recherches

Dynamics and predicted drug response of a gene network linking dedifferentiation with beta-catenin dysfunction in hepatocellular carcinoma

Gérard C, Di-Luoffo M, Gonay L, Caruso S, Couchy G, Loriot A, Castven D, Tao J, Konobrocka K, Cordi S, Monga SP, Hanert E, Marquardt JU, Zucman-Rossi J, Lemaigre FP.

Journal of Hepatology (2019) Apr 3. pii: S0168-8278(19)30195-3.