Une stratégie prometteuse pour améliorer l'efficacité de l'immunothérapie du cancer

L'immunothérapie du cancer consiste à donner au système immunitaire de l'organisme les moyens de lutter contre le cancer. Différentes méthodes sont utilisées pour y parvenir. L'une d'entre elles, appelée thérapie adoptive par cellules T, consiste à cultiver des cellules T (les cellules immunitaires capables de tuer les cellules cancéreuses) en laboratoire, puis à injecter ces cellules au patient. Cette thérapie a fait preuve d'une efficacité remarquable dans la lutte contre les hémopathies malignes, mais son efficacité est limitée dans les tumeurs solides. On pense que cela est dû au microenvironnement de la tumeur, qui empêche les cellules T de s'infiltrer et les rend impuissantes.

Le laboratoire de Benoit Van den Eynde propose une stratégie innovante pour la thérapie adoptive des cellules T dans les tumeurs solides. Ils ont démontré que cette approche améliore de manière significative la survie et l'efficacité des cellules T dans l'inhibition de la croissance tumorale dans des modèles de souris. Elle est efficace dans toute une série de modèles tumoraux, y compris ceux qui sont considérés comme extrêmement résistants aux interventions immunothérapeutiques. Cette nouvelle approche est susceptible d'améliorer considérablement les résultats thérapeutiques de la thérapie par cellules T adoptives.

Cette approche implique l'activation génétique ou pharmacologique de la voie HIF-1α dans les cellules T qui sont activées avant leur perfusion aux patients. La voie HIF (facteur inductible par l'hypoxie) est importante pour les cellules dans des conditions hypoxiques (manque d'oxygène), leur permettant de poursuivre des processus hautement dépendants de l'énergie. Ces dernières années, les membres de la famille HIF ont été reconnus comme d'importants régulateurs du métabolisme et de la fonction des cellules T.

Les chercheurs ont utilisé la technologie CRISPR-Cas9 pour supprimer les enzymes contenant le domaine de la prolyl hydroxylase (PHD) 2 et 3. Cette suppression stabilise la signalisation HIF-1 dans les cellules T CD8 qui ont déjà subi une différenciation et une activation, modélisant ainsi le phénotype des cellules T observé dans un contexte clinique.

Ils ont observé que la suppression des PHD2/3 augmentait de manière significative l'activation des cellules T et leurs fonctions effectrices, améliorant ainsi les réponses thérapeutiques au transfert adoptif de cellules T dans un certain nombre de modèles tumoraux. L'effet s'est avéré dépendre de HIF-1α et s'accompagne d'une augmentation du flux glycolytique.

Article décrivant cette recherche

Enhanced tumor response to adoptive T cell therapy with PHD2/3-deficient CD8 T cells

Dvorakova T, Finisguerra V, Formenti M, Loriot A, Boudhan L, Zhu J, Van den Eynde BJ

Nat Commun 2024, 15(1):7789