Une nouvelle cause génétique du lymphœdème primaire identifiée

Le système lymphatique est un vaste réseau de vaisseaux, de nœuds et de canaux répartis dans tout le corps. Il sert à drainer le liquide (appelé lymphe) qui s’est infiltré dans les tissus, vers la circulation sanguine. Dans le lymphœdème primaire (PL), le système lymphatique est mal développé ou ne fonctionne pas bien. Cela entraîne un gonflement, principalement au niveau des membres, mais peut également, avec le temps, entraîner une accumulation accrue de graisse, une inflammation et une fibrose. La PL peut se développer in utero, mais peut également apparaître plus tard dans la vie, à la puberté ou à l'âge adulte. Dans environ 30 % des cas, une cause génétique a été identifiée.

Le laboratoire de Miikka Vikkula a identifié une nouvelle cause génétique de PL. Ils ont découvert que chez un certain nombre de patients présentant une maladie d’apparition tardive, celle-ci est causée par des mutations d’un gène appelé TIE1. Le gène code pour le récepteur TIE1, une molécule transmembranaire présente sur les cellules qui forment la couche interne des vaisseaux lymphatiques.

Les travaux, menés principalement par Pascal Brouillard, sont partis d'une recherche génétique sur des échantillons de 755 patients présentant une maladie d'apparition tardive. Les chercheurs ont découvert la présence de trois mutations spécifiques dans les gènes TIE1 des patients. Grâce à des algorithmes bioinformatiques, des expériences in vitro et in vivo, ils ont ensuite prouvé que ces mutations provoquaient bien un lymphœdème.

Le récepteur TIE1 se lie, avec son frère TIE2, aux angiopoïétines, molécules qui régulent la formation et le remodelage des vaisseaux sanguins et lymphatiques. Auparavant, le laboratoire Vikkula avait démontré que des mutations dans l'une des angiopoïétines (angiopoïétine-2) pouvaient également provoquer une PL. Ces résultats soulignent donc le rôle important de cette voie de signalisation dans le fonctionnement du système lymphatique.

Le lymphœdème primaire se distingue du lymphœdème secondaire par son apparition. Alors que le PL résulte d'une erreur de développement lymphatique, le lymphœdème secondaire est acquis et causé par une lésion d'un système lymphatique normalement développé. « Cette étude montre que le lymphœdème à apparition tardive peut également être génétique, et brouille ainsi la distinction selon laquelle les lymphœdèmes primaires et secondaires sont très différents. Il se pourrait plutôt que la plupart des personnes qui développent un lymphœdème secondaire, par exemple après une intervention chirurgicale, aient également une prédisposition génétique », explique Miikka Vikkula.

Article décrivant cette recherche

Loss-of-function mutations of the TIE1 receptor tyrosine kinase cause late-onset primary lymphedema.

Brouillard P, Murtomäki A, Leppänen VM, Hyytiäinen M, Mestre S, Potier L, Boon LM, Revencu N, Greene AK, Anisimov A, Salo MH, Hinttala R, Eklund L, Quéré I, Alitalo K, Vikkula M.

J Clin Invest. 2024 May 30